La Universidad Pontificia de Salamanca nace el 25 de septiembre de 1940, fecha en la que el Papa Pío XII firmó el Decreto de Fundación, accediendo a la petición de la Conferencia Episcopal Española. Los obispos españoles hicieron suyo el deseo del cardenal Enrique Pla y Deniel, auténtico artífice de la Universidad , quien no cesó en su empeño de restaurar los estudios de Teología y Derecho Canónico, suprimidos por la desamortización de Mendizábal el 21 de mayo de 1852.

La UPSA, por tanto, aunque surge como tal en el siglo XX hunde sus raíces en el XIII, cuando el Rey Alfonso IX de León fundó el Estudio Salmantino en el invierno de 1218-19. No obstante, el verdadero impulsor de esa naciente Universidad salmantina fue el Rey Alfonso X el Sabio, quien le otorgó el Estatuto de 1254, conocido también como la Carta Magna del Estudio Salmantino, que representa un cuadro legal y una base económica espléndidos. Con este estatuto, la Universidad quedó definitivamente constituida en su doble carácter de Real y Pontificia. En esa época el apoyo de la Iglesia resultó decisivo para el sostenimiento tanto académico como económico de la institución.

Un gran benefactor de la Universidad en Salamanca fue el Papa Benedicto XIII (Pedro de Luna), quien trabajó por una mejor dotación de la Universidad y le concedió la Facultad de Teología en 1380.

La alianza entre la Teología y el Derecho Canónico fue una de las claves del protagonismo que la Universidad salmantina tuvo en el Siglo XVI. La Universidad se manifestaba ya en esta época alejada de la idea de Academia de saber gratuito para mostrarse como una forja de profesionales en distintas ramas del saber que han de ejercitarlo en docencia o servicios.

La relevancia de la Facultad de Teología se mantuvo durante todo el Siglo XVI siendo ésta la facultad que más brilló y provocó el nacimiento de la llamada Escuela de Salamanca, gloria estelar y universal de la institución universitaria. Nombres como Francisco Vitoria, Domingo de Soto, Martín de Azpilcueta o Fray Luis de León escriben la historia de la Universidad.

Esta buena relación entre la Iglesia y la Universidad sufrió profundos cambios con los gobiernos liberales que rigieron España en el Siglo XIX. En 1852 Teología y Derecho Canónico fueron excluidos de la Universidad por la desamortización de Mendizábal. La Iglesia española quedaba así privada de un elemento esencial, con negras previsiones de descabezamiento y de vaciamiento intelectual para el futuro. La Universidad afrontaba el futuro por otros derroteros, pero sacrificaba una parte importante de su historia, sin duda, la más gloriosa..

Para colmar este vacío, Pío XII, a petición del episcopado español, restauró el 25 de septiembre de 1940 las dos facultades en la Universidad Pontificia de Salamanca. Así, Teología y Derecho Canónico constituyeron el núcleo de la Universidad Pontificia. La recuperación de las facultades que mayor esplendor dieron a la Universidad salmantina en siglos anteriores convierte a la Pontificia en legítima heredera de un pasado memorable, completando con su existencia un vacío producido en la Universidad de Salamanca.

Las diócesis españolas y las órdenes religiosas concentraron sus esfuerzos de nuevo en Salamanca, reuniendo profesores, alumnos y teologados. La Iglesia volvía a estar presente activamente en tareas universitarias y hacía que el renombre histórico de Salamanca volviese a unirse a disciplinas y saberes que la hicieron inmortal.

Cinco años después de la creación de la Universidad Pontificia, en 1945, se creó la Facultad de Filosofía a la que seguirían los estudios de Filología Bíblica Trilingüe (1949), Ciencias de la Educación (1958) y años más tarde los de Psicología (1971), CC Políticas y Sociología (1971), Comunicación (1988), e Informática (1990), Enfermería, Fisioterapia, y Ciencias del Seguro, Jurídicas y de la Empresa.

Durante los primeros años de vida de la Universidad, entre 1943 y 1948, hubo algunos intentos para integrar las dos universidades salmantinas, que se repitieron entre 1966 y 1969, aunque sin éxito.

En los últimos años, esta institución ha apostado por la formación de posgrado ofreciendo innovadoras titulaciones que facilitan la formación continua y favorecen la especialización profesional.

Actualmente, la Universidad Pontificia tiene una amplia y diversificada oferta de titulaciones, dobles titulaciones, posgrados y títulos propios. La Universidad Pontificia ha conseguido en sus más de sesenta años de historia situarse como un referente en el panorama educativo español e internacional.